一文背诵 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床核算分析所的 van Zeijl 近期对阿兹海默的（新近）基本机制外科治疗开展了系统研究课题，文章发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有百余人亡于阿兹海默，其发病亲率仍急剧增长，现有 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年适应环境亲率分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年适应环境亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，治疗仍是外科治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用治疗都很难更进一步提极低适应环境亲率，不必借助基本机制外科治疗手段。

系统靶向外科治疗和免疫疗法已被属实有效，分析者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可手术阿兹海默的系统普遍性 II/III 期临床实验，以评量（新近）基本机制外科治疗对极低风险阿兹海默的。

基本机制外科治疗

基本机制外科治疗的临床实验主要集之前在转到黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分临床实验针对极低风险 II 期病患或 IV 期病患。外科治疗方式有数外用生素、免疫外科治疗、生长q、乙型肝炎、外用 CTLA-4 致病、外用 PD-1 致病、BRAF 和 MEK 外用病毒（参阅由此可知 1）。

由此可知 1 阿兹海默系统外科治疗的发展

1． 外用生素

尽管质子化亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到普遍性阿兹海默的标准规范外科治疗方案，之前位适应环境为 5.6～11 月初。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步分析。

2． 免疫外科治疗

免疫疗法是通过触发病患免疫细胞、增强免疫接收者来外用衡癌症，应用前途较差。由于阿兹海默是免疫原普遍性旗鼓相当的癌症之一，近数十年该科技领域分析广为， 1995 年生长q a（IFNa）被批复用于基本机制外科治疗，2011 年开始免疫缓冲区外用病毒逐渐兴起，这些免疫疗法有更极低的质子化亲率、更长的无病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 生长q

IFNa 外科治疗早期阿兹海默的效果并未给与属实，FDA 批复 IFNa 用于基本机制外科治疗是基于 1995 美国东北部协作组的一项随机相异 试验车（RCT），该试验车说明了极低低剂量 IFNa 需要更长无复发适应环境（RFS）和 OS，但该分析的样本量比起较小（n = 280）且分析说明了药物毒普遍性很强。之后的 RCTs 和其他分析都无法属实 IFNa 能更长远期无转到适应环境（DMFS）和 OS。

该药物长期存在异议的另一个原因就是其轻微的毒普遍性发挥作用轻微降低了病患的适应环境质量。未来分析应倡导标记受惠于 IFN 外科治疗的亚组人群，以能避免无获益人群接受不必要的外科治疗。现有发现选择性（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和息肉型病患的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在开展或已顺利进行的极低风险阿兹海默基本机制外科治疗的 III 期临床实验

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b相异辨别普遍性分析往南OS, RFS, QoL, 毒普遍性螺旋精神状态R顺利进行一段时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹外用病毒

相异1年极低低剂量重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

螺旋精神状态

C

顺利进行一段时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

管控

3 年伊匹外用病毒

相异

临床实验

往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

螺旋精神状态

F

顺利进行一段时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母外用病毒

相异

1 年极低低剂量重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

螺旋精神状态

R

顺利进行一段时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

管控

1 年帕母外用病毒

相异

临床实验

往南

OS, RFS

螺旋精神状态

R

顺利进行一段时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹外用病毒和临床实验匹配纳武外用病毒

相异

1 年纳武外用病毒和临床实验匹配伊匹外用病毒

往南

OS, RFS

螺旋精神状态

C

顺利进行一段时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

相异

临床实验

往南

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

螺旋精神状态

C

顺利进行一段时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

管控

1 年约拉菲尼或曲美替尼

相异

临床实验

往南

OS, RFS, 安全普遍性

螺旋精神状态

C

顺利进行一段时间

2018

备注

R-招揽，C-重开，F-顺利进行，PEG-选择性化，IFN-生长q，

OS-总适应环境，RFS-无复发适应环境，QoL-适应环境外科治疗

2) 乙型肝炎

阿兹海默乙型肝炎可抑止暂时普遍性的致病以阻止转到。阿兹海默细胞所列约独有的系统普遍性蛋白，最理想的乙型肝炎是能包含所有系统普遍性蛋白均需蛋白递呈细胞（APC）标记并抑止必要的免疫接收者。早期蛋白关联普遍性和抑止的糖皮质激素比起较弱，此时乙型肝炎确实更好地发挥发挥作用。

利用内皮细胞产生的乙型肝炎是类似的个体化外科治疗，但制备这些乙型肝炎耗时很长，这给同种则有乙型肝炎的应用留下了密闭。既往临床实验说明了现有的同种则有乙型肝炎的不好，有些甚至确实致癌，而内皮乙型肝炎前途较差，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮树突螺旋状细胞（DC）外科治疗 III/IV 期术后病患，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 病患无病适应环境且超过 50% 的病患存活。

3) 外用 CTLA-4 致病

细胞毒普遍性 T 细胞系统普遍性蛋白 4（CTLA-4）是免疫缓冲区受体外用病毒，CTLA-4 转化 APC 能诱发 T 细胞机制，进而削弱病患自身的致病。伊匹外用病毒可以阻断 CTLA-4 发挥作用，作出贡献 T 细胞活化和凋亡。临床医师需要警惕伊匹外用病毒的副发挥作用，最常见的不良质子化有数过敏、细菌普遍性、生理系统选择普遍性（如肾上腺机能减退、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、息肉和重度疲劳。

2010～2011 年两项实证 III 期 RCTs 均说明了伊匹外用病毒显著提极低 III-IV 期病患之前位 OS，28.5% 的病患性疾病给与了控制。因此东欧药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹外用病毒用于 III 和 IV 期不可手术阿兹海默病患的外科治疗。现有有数项临床实验仍在开展，以分析相异低剂量伊匹外用病毒针对相异应于病患的。

4) 外用 PD-1 致病

程序普遍性亡亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞所列面的 T 细胞共诱发受体。正常组织之前 PD-1 与其底物 PD-L1 转化后需要诱发过多的免疫接收者，延续免疫耐受。阿兹海默细胞所列约 PD-L1 需要诱发 T 细胞活化和凋亡，外用 PD-1 致病需要阻断这一发挥作用。

相比伊匹外用病毒，外用 PD-1 致病的副发挥作用较少发生但毒普遍性相当，主要的副发挥作用有数过敏、细菌普遍性、肝炎甚至脑肿瘤、生理性疾病、肾炎、肾机制减退以及息肉、瘙痒症等皮肤毒普遍性质子化。

2015 年 EMA 批复外用 PD-1 致病纳武外用病毒和帕母外用病毒用于外科治疗不可手术的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 批复联合应用纳武外用病毒和伊匹外用病毒外科治疗早期阿兹海默。分析属实纳武外用病毒显著提极低 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后研究团队开展了数项系统普遍性临床实验比较外用 PD-1 致病与外用 CTLA-4 致病或 IFNa 的，以及外用 PD-1 致病用于可手术早期阿兹海默病患的，现有试验车仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 外用病毒

约 50% 的阿兹海默病患长期存在 BRAF 突变，突变与光照有关。触发的N-激酶 BRAF 通过触发丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）渠道在细胞凋亡之前发挥最主要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的过氧化物激酶。

分析说明了 BRAF 外用病毒威罗菲尼和约拉菲尼需要归因于 III-IV 期 BRAF 突变的病患产生强烈的接收者，但 6～8 月初后病患会出现外用药普遍性和性疾病进展，这种外用药普遍性部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 突变（参阅由此可知 2）。

联合应用 BRAF 外用病毒和 MEK 外用病毒需要更长 PFS 和 OS，增加质子化亲率。常见的药物选择普遍性有数关节痛、疲劳、病变、恶心和过敏，BRAF 外用病毒还能归因于肤损害，如息肉、光敏、过多角化，甚至皮肤。

由此可知 2 BRAF 外用病毒发生外用药普遍性的基本概念

新近基本机制外科治疗

新近基本机制外科治疗不仅能更佳实体的预后，还能提极低治疗手术亲率和连续普遍性控制亲率，其需要通过监控质子化和术后病理开展评量，对新近基本机制外科治疗不接收者的病患可以改用更更好的管控。极低风险阿兹海默的新近基本机制外科治疗还处在早期阶段，以免疫外科治疗为主，有数生长q、外用 CTLA-4 致病、外用 PD-1 致病、BRAF 和 MEK 外用病毒、T-VEC，系统普遍性临床实验仍在开展之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复用于外科治疗早期阿兹海默。T-VEC 需要在细胞之前复制并兴奋这些细胞产生肝细胞-巨噬细胞集落兴奋q（GM-CSF），当这些细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）基本机制外科治疗在早期阿兹海默的较差引来了广为的高度重视，大家都在翘首盼望 III 期临床实验的验证结果，鉴于前期试验车辨别到的不良事件轻微影响病患生活质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视适应环境质量的评量。

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主编： 汪宇慧